丙型肝炎患者肝移植后复发的影响因素及其治疗
孙丽莹 沈中阳
丙型肝炎一旦出现失代偿期肝硬化就有肝移植的指征，然而肝移植术后丙型肝炎复发一直是难以解决的问题，且复发率较高。
一、肝移植后HCV再感染及丙型肝炎复发
1. 肝移植后HCV再感染的定义为血清中HCV RNA再次出现。病肝切除后，HCV RNA水平迅速下降，在新肝植入后病毒水平下降更为明显，然后迅速增加，移植后4d达术前水平。当血中持续复制的病毒引发的自身免疫反应损害移植肝，造成肝炎，即为移植后的丙型肝炎复发，因此诊断丙型肝炎复发应行组织学检查，但组织学的严重程度与血清ALT并无明显相关性。
2. 肝移植术后病毒水平的变化和机制：在移植手术期间，HCV RNA水平会降低，在一些病例可低于检出水平，其下降程度与无肝期、冷缺血时间的长短以及术中失血的多少相关[1]。其原因：由于肝脏的切除，产生病毒的主要部位已经被去除；在肝开放血流再灌注时病毒水平的下降可能与大量的病毒进入肝细胞和网状内皮细胞等相关；失血较多的患者，血清中的病毒随血液一起丢失。病毒在肝开放血流再灌注后几小时以后就开始复制， HCV RNA负链在肝移植术后48h就可以在血清中检测到，4～7d后HCV RNA水平可达到并超过移植前水平[2]。
3. 丙型肝炎复发的进程及病理表现：丙型肝炎复发在移植后1～6个月即可出现,患者可以表现出ALT的逐渐增高,但没有明显的临床症状，此时进行肝组织学检查可以进一步明确,并与排斥反应进行鉴别。病理上表现为急性肝炎组织学改变：肝细胞散在嗜酸性变和嗜酸性小体、点灶状肝细胞坏死以及不同程度的肝细胞大泡性脂肪变性,同时伴有轻重不等的肝小叶炎[3]。病变继续发展可表现出慢性活动性丙型肝炎组织学改变,以肝小叶内及汇管区出现明显的淋巴细胞聚集,甚至形成淋巴滤泡为特征。肝脏脂肪变性可更加明显,出现碎屑状坏死或界板炎,同时伴有不同程度的肝纤维化。如果在此基础上肝纤维化程度进一步加重,增生的纤维组织从汇管区向小叶内伸展,形成汇管区与汇管区之间（P2P）和汇管区与中央静脉之间（P2C）的桥状连接,将肝小叶重新分割,逐步形成不完全肝硬化和肝硬化。
少数患者（＜10%）复发后表现为淤胆性肝炎，患者病情严重,可为丙型肝炎复发的首要表现，个别患者发生在慢性肝炎的基础上，常常与高水平的免疫抑制剂相关。组织学表现是胆汁淤积、肝小叶排列紊乱、肝细胞气球样变。常发生在移植术后1～3个月，临床表现为进行性黄疸、胆汁淤积和高胆红素血症(＞102.6μmol/L)，血清碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转肽酶高于正常上限值的５倍，典型的组织学变化，以及HCV RNA的高复制，而没有胆道和动脉并发症[3]。
在肝移植术后6个月，超过半数的患者进展为急性肝炎，到术后12个月，有80%的患者发展成慢性丙型肝炎。然而，患者进展为肝硬化的情况可能有很大差别，部分患者的组织学变化仅为轻到中度，而另一些患者则快速进展为终末期肝硬化和移植肝失去功能。在术后5～10年，有8%～30%的患者进展为肝硬化[4]。因此，丙型肝炎患者肝移植后有必要定期行肝穿刺组织学检查以判定肝炎复发的情况及严重程度。
二、影响疾病进展的因素
1. 宿主因素：（1）受者的免疫状况：过度的免疫抑制状态患者和免疫力正常的非移植人群相比，丙型肝炎复发后病程明显加速，纤维化形成率增高，复发后移植物失去功能风险更大。过度的免疫抑制状态主要体现在，术后出现排斥反应需要激素或OKT3治疗的患者，激素冲击可能使HCV复制能力增加4～100倍，从而增加急性肝炎的发生率和早期复发率。高水平的HCV RNA复制水平也和丙型肝炎的组织学严重程度相关。对于肝移植术后免疫抑制剂对丙型肝炎复发的影响，结论不一致。一些资料表明不用激素对丙型肝炎肝移植患者可能有益。然而，亦有证据表明完全不用激素对丙型肝炎移植患者有害。虽然肝移植术后免疫抑制剂对丙型肝炎复发影响的研究很多，但并没有足够的证据表明哪一种免疫抑制剂或免疫抑制方案是肯定有利或肯定不利的，其原因主要在研究中很难对多种干扰因素加以控制、免疫抑制剂多为联合用药而不能评价某种药物的影响、术后常规的病理学检查常常不能顺利进行、随访时间短等。Watashi等[5]在一项体外的研究表明环孢素对HCV蛋白的表达和病毒的复制水平有抑制作用，而FK506无此作用，但用于体内是否能有同样的结果并不清楚。在Berenguer等[6]进行的前瞻性研究结果表明，无论是用环孢素或FK506，丙型肝炎肝移植患者，1年时肝组织的病变轻重程度相似。（2）免疫遗传学背景：丙型肝炎患者的人类白细胞抗原（HLA）Ⅱ基因序列如HLA-B14和HLA-DRB1*04可能影响疾病的严重程度，细胞因子产生的调节机制也会受到影响。有研究表明，肿瘤坏死因子α基因型（ 产生大量肿瘤坏死因子α）供体可能会加速移植肝损伤。另外，巨细胞病毒感染以及合并感染人类免疫缺陷病毒对丙型肝炎的进展和预后均存在不良影响。
2.病毒因素：（1）HCV的基因型：基因1型尤其是1b型比其他基因型在移植术后更具侵袭性。基因1b型比其他基因型能诱导更严重的肝细胞凋亡。（2）HCV RNA的复制水平：移植术前以及术后早期的病毒复制水平与病变的进展和轻重有关。据美国营养和消化协会与肝肾移植资料库统计，就术后移植物失去功能的风险而言，病毒水平＞106拷贝/ml的患者是低复制患者的3.6倍，其5年累计生存率分别是57%和84%（P＜0.01）。在丙型肝炎复发的急性期和淤胆性肝炎患者中均存在高水平的病毒血症和病毒在肝内的复制，提示HCV病毒可直接造成肝损伤。（3）HCV的异质性：HCV基因组具有高度的变异性，在机体内以准种的形式存在。高病毒载量可能影响准种的分布，并且一旦细胞免疫受到抑制，产生新的更适的优势种群的概率就更高。免疫抑制患者的基因异质性比对照组高，而在那些重症淤胆性肝炎的患者中更高。丙型肝炎患者准种异质性程度越高，对干扰素无应答的可能性越大。
三、丙型肝炎复发的治疗
至目前为止仍没有特效的治疗方案可以很好地预防术后丙型肝炎的复发，在移植前用干扰素联合利巴韦林从而降低病毒载量可以减少术后复发的机会和严重程度，但由于药物的不良反应、移植术前患者的肝功能状态以及移植时间的不确定性，很难在术前常规使用干扰素等药物进行治疗。
因为移植术后丙型肝炎的复发直接影响移植物和受体的预后和生存率，目前，普遍认为应该在术后进行抗病毒治疗。干扰素联合利巴韦林的治疗方案在非移植的丙型肝炎患者中已经取得较好的疗效；尤其是近年长效聚乙二醇化干扰素的使用。现也有文献报道了用于丙型肝炎肝移植术后复发的患者，其中部分患者可获得持续的病毒学应答。Bizollon等[7]对54例移植后丙型肝炎复发患者给与干扰素联合利巴韦林治疗，部分患者获得长期持续的病毒学应答；随访3年，HCV RNA持续阴性，且肝脏的组织学获得明显改善。Carrio`n等[8]对81例肝移植术后丙型肝炎复发患者用聚乙二醇化干扰素α-2b联合利巴韦林治疗48周，也获得较好疗效。
肝移植术后抗病毒治疗的最佳时机还是一个有争论的话题，理论上讲应该是手术后早期、还没有出现组织学表现的时候。目前主要有两种方案：一种是优先治疗，在移植后4～6周，在移植物尚未受到侵害之前，此时如果没有组织学上的损害且病毒复制水平较低，则会增加病毒的应答；另一种是在明确出现丙型肝炎复发后，此时患者免疫抑制剂的使用剂量和浓度均比术后早期低，因此由干扰素导致的排斥反应的风险会低于术后早期[9]。
总之，目前治疗肝移植术后丙型肝炎复发的最佳方案是聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林，但临床上仍有部分患者效果不理想，有待进一步探索新的抗病毒药物和方案；同时对肝移植术后患者进行个体化、策略性的免疫抑制剂治疗可在一定程度上改善患者的预后。
参 考文献略
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编辑: sd 作者:丁香园通讯员
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