苏青教授
ACCORD实验结果显示对糖尿病患者强化降糖严格控制糖化血红蛋白之后，患者死亡率尤其是心血管疾病死亡率明显上升，请问您如何评价这个实验结果？
苏青教授：ACCORD是由美国国立卫生研究院（NIH）下属的国立心肺血液研究所（NHLBI）发起的一项多中心随机临床试验，旨在评估强力血糖控制是否能降低已有心血管疾病或有心血管危险因素的2型糖尿病人的心血管事件。美国和加拿大的77个中心参加了该研究，共有10251例2型糖尿病人入选。病人随机分为强化治疗组（5128例，目标A1C控制在6.0%以下）和常规治疗组（5123例，目标A1C控制在7.0-7.9%），两组的平均年龄均为62.2±6.8岁，中位病程均为10年，平均BMI均为32.2±5.5。两组的中位A1c均为8.1%，平均A1c均为8.3±1.1%。强化治疗组中，38.7%为女性，35.6%以前有过心血管事件。常规治疗组中，38.4%为女性，34.8%以前有过心血管事件。试验的复合主要终点为非致死性心梗、非致死性卒中或心血管死亡。
在随机化后1年，强化治疗组平均A1c为6.4%，常规治疗组平均A1c为7.5%，两组相差1.1%。在随访过程中，强化治疗组有352个病人进入复合主要终点，常规治疗组有371个病人进入复合主要终点，强化治疗组较常规治疗组危险性降低10%（相对危险性的95%可信区间为0.78-1.04），但P值为0.16，差异没有统计学意义。
在随访过程中，强化治疗组有67个病人发生非致死性卒中（发生率为1.3%），常规治疗组有61个病人发生非致死性卒中（发生率为1.2%），P值为0.74，差异没有统计学意义。强化治疗组有186个病人发生非致死性心梗（发生率为3.6%），常规治疗组有235个病人发生非致死性心梗（发生率为4.6%），强化治疗组较常规治疗组非致死性心梗的危险性降低24%（相对危险性的95%可信区间为0.62-0.92），P值为0.004，差异具有统计学意义。但是，强化治疗组有257个病人死亡（死亡率为5%），常规治疗组仅有203个病人死亡（死亡率为4%），强化治疗组较常规治疗组死亡率增加22%（相对危险性的95%可信区间为1.01-1.46），P值为0.04，差异具有统计学意义，说明强化治疗使死亡率增加。进一步的分析显示，强化治疗组发生了135起心血管死亡（死亡率为2.6%），常规治疗组仅有94起心血管死亡（死亡率为1.8%），强化治疗组较常规治疗组心血管死亡率增加35%（相对危险性的95%可信区间为1.04-1.76），P值为0.02，差异具有统计学意义，说明强化治疗组死亡率的增加主要源于心血管死亡的增加。换言之，强化治疗虽然可以使非致死性心梗的危险性降低，但却使心血管死亡率增加（病人一出现心血管事件就容易死亡）。由于总死亡率及心血管死亡率的增加，ACCORD研究于今年初被紧急叫停。
对于ACCORD研究出现的负面阳性结果，专家有多种解释。首选，我们应从入选ACCORD研究病人的特点去分析。ACCORD研究的对象具有以下特点：（1）年龄较大；（2）糖尿病病程较长；（3）糖尿病控制较差；（4）为高危人群（已发生过心血管事件或有两项以上的心血管危险因素）。其次，应从ACCORD研究的降糖策略及其产生的后果去分析。在ACCORD研究中，强化组的目标A1c值设置得太低（低于6.0%），起始阶段降糖措施太过猛烈（强化组在4个月的时间里将A1c降低1.4个百分点）。过于激进的降糖措施产生的一个后果是低血糖的发生率明显增加，而频发的低血糖必然使病人的体重大大增加，体重的不适当增加无疑会使病人的预后变差。虽然ACCORD的研究者宣称强化组死亡率的增加与低血糖无关，但很多专家还是怀疑低血糖（特别是夜间未觉察的低血糖）可能脱不了干系。
毋庸置疑，ACCORD研究的结果对长期以来以降糖为己任的内分泌-糖尿病专业医师不吝是迎面一盆冷水。但是，我们也不必灰心。时隔不久的UKPDS后续研究重新燃起内分泌同仁心中的希望。刚公布不久的UKPDS80显示，强化降糖治疗对心血管事件在短期内虽然看不出明显的益处，但是，强化降糖在多年以后却显示出其对心血管良好的保护作用。换言之，糖代谢控制的好坏具有所谓“代谢记忆效应”，良好的血糖控制对将来具有良性的记忆效应，而不好的血糖控制对将来可能具有负面的记忆效应。ACCORD研究的结果可视为血糖控制不佳所引起的负面记忆效应的体现。从这个意义上说，血糖控制应从早，而不能“到时抱佛脚”。
人体内K离子通道发布广泛，除胰岛B细胞外，心肌、血管平滑肌中也广泛分布，胰岛素促泌剂是否会对心肌、血管平滑肌细胞K通道产生交叉作用，从而带来不安全的用药隐患？
苏青教授：胰岛素促泌剂是常用的治疗2型糖尿病的药物，包括磺脲和非磺脲两大类。胰岛素促泌剂通过ATP敏感的钾通道（KATP）发挥作用，它们使胰岛β细胞膜上的KATP关闭，从而使β细胞去极化，进一步触发胰岛素的分泌。KATP在体内分布很广泛，除b细胞外，脑细胞、心肌细胞和血管平滑肌细胞的细胞膜上也有KATP。此外，心肌细胞的线粒体内膜上也有KATP。KATP有Kir和SUR两种亚单位组成，前者赋予KATP的离子KATP有通道活性，或者可与胰岛素促泌剂等相结合，起调节作用。不同部位的KATP组成有一定的差异，b 细胞和神经元的KATP为Kir6.2/SUR1，心肌细胞和骨骼肌细胞的KATP为Kir6.2/SUR2A，血管平滑肌细胞的KATP为Kir6.1/SUR2B，平滑肌细胞的KATP为Kir6.2/SUR2B。胰岛素促泌剂一般不能透过血脑屏障，所以它们在治疗剂量时对脑细胞几乎没有什么影响。但是，它们有可能作用于心肌和血管平滑肌细胞，从而带来不安全的用药隐患。
