上海复旦大学儿科医院感染病科 王建设
手足口病（Hand, foot and mouth disease, HFMD）多发生于婴幼儿，可引起手、足、口腔等部位的疱疹，个别患者可引起心肌炎、肺水肿、无菌性脑膜脑炎等并发症。今年手足口病在安徽阜阳的爆发，并引起22死亡，使其成为全国、甚至全世界关注的话题[1]。
手足口病由肠道病毒引起，引发手足口病的肠道病毒有20多种(型)，主要为的柯萨奇病毒(Coxasckie virus) A组16、4、5、7、9、10 型， B组2、5、13 型；埃可病毒（ECHO viruses）和肠道病毒71型（EV71），其中以EV71及柯萨奇病毒A16型（Cox A16）最为常见。EV71感染与Cox A16感染可在手足口病流行期间交替出现，或共同存在，成为手足口病的主要病原体。
一、肠道病毒的分类
肠道病毒是单链RNA病毒，属于小RNA病毒科，电子显微镜下为直径约30nm的颗粒，包括裸露的蛋白衣壳和由RNA构成的核。蛋白衣壳占整个病毒颗粒的70%-75%。蛋白衣壳由VP1、VP2、VP3、VP4四种结构蛋白组成，呈20面体立方对称，VP1、VP2、VP3组成外壳，VP4位于壳的内表面。VP1、VP2、VP3三种表面蛋白虽具有相同的空间结构，但无同源性，因此使不同的肠道病毒具有不同的抗原性，并在很大程度上决定了病毒的宿主范围和器官及组织嗜性。
病毒的基因组为单链正RNA，包含5’非编码区、一个长的开放读码框架、 短的3’非编码区和poly(A)尾。开放读码框架翻译后经剪切形成4种衣壳蛋白（VP1~VP4）和7种非结构蛋白。最初根据肠道病毒对不同组织以及不同实验动物的作用而分为脊髓灰质炎病毒（Polioviruses）、柯萨奇A、柯萨奇B和埃可病毒等亚组，但之后发现这些区别并非绝对，现在用数字代表不同的型，如肠道病毒68-71即根据此命名。肠道病毒的型根据型特异性抗血清中和试验来确定，中和抗体主要针对VPl产生作用。最新的分类方法是根据基因序列来分型（表1），手足口病的最常见病原EV 71和Cox A16在遗传学上同属人类肠道病毒A组，通过检测VP1序列分析可区别开来。
二、两种常见手足口病病毒
1．柯萨奇病毒A16
Cox A16是手足口病的主要病原之一，1958年首先分离出。血清学数据显示在1963年之前Cox A16病毒流行范围并不广泛，在1963年之后才成为遍及世界的再发性疾病。WHO对1967-1970年肠道病毒感染进行回顾分析，发现几乎一半以上的皮肤、粘膜感染与Cox A16病毒相关。Cox A16可感染儿童和成人，所致的手足口病多为自限性，病程平均为7天，大部分病情较轻。1994年英国发生一起由Cox A16引起的手足口病暴发，患者大多为1～4岁婴幼儿，大部分病人症状较轻。我国于1983年天津发生Cox A16引起的手足口病暴发，5～10月间发生了7 000余病例。经过2年低水平散发后，1986年再次暴发。
2．肠道病毒71
EV71是近年来手足口病的主要致病因子之一。EV71主要感染儿童，手足口病的同时可发生更严重的中枢神经系统疾病，包括急性运动神经疾病和脑干脑炎的发生。1974年Schmidt等人首次报道从美国加利福尼亚爆发的表现为神经系统症状的患者中分离到EV71病毒。20世纪70年代中期，保加利亚、匈牙利相继暴发以中枢神经系统为主要临床特征的EV71流行，1975年保加利亚报告病例750例，其中149人致瘫，44人死亡。20世纪90年代后期，EV71开始在东亚地区流行。1997年马来西亚发生了主要由EV71引起的手足口病流行，4～8月共有2 628人发病，4～6月有29例病人死亡。1998年我国台湾地区发生EV71感染引起的手足口病和疱疹性咽峡炎流行，监测哨点共报告129 106例病例。当年共发生重症病人405例，死亡78例，大多为5岁以下的幼儿。
1995年武汉病毒研究所首次在大陆从手足口病人中分离出EV71病毒，1998年深圳市卫生防疫站也从手足口病患者中分离出2株EV71病毒. 1999年厦门爆发由EV71引起手足口病。2007年6月鄂尔多斯市准格尔旗暴发一起手足口病，经病毒分离，肠道病毒阳性标本18份，进一步由国家脊灰实验室进行肠道病毒型别鉴定，有9株为EV71型、6株ECHO6 型、2株CA9、1株CA16。这次在安徽阜阳肆虐的是EV71[1]。
EV71是遗传学上不断进化的病毒。Brown等[2]分析了美国等六个国家和地区1970-1998年分离的EV71病毒株，根据其VPl序列将EV71分为三组，其型内变异率低于12%，型间变异率为16.5%-19.7%。仅有1970年分离于美国加利福尼亚的原型株BrCr-CA-70可归类为基因组A,1972年至1988年美国和澳大利亚，1994年哥伦比亚，1997年马来西亚流行的EV71感染的分离株多属于基因B组。基因C组在1985及以后在美国、加拿大、澳大利亚和台湾的EV71感染中有分离。其中马来西亚1997年为B3型，台湾1998年为C2型，澳大利亚1999年为B3型和C2型， 新加坡、台湾、马来西亚2000年为B4型，韩国2000年为C3型[3]。B型和C型基因型的核昔酸年变异率约为1.35 X 10-2，与脊髓灰质炎病毒的变异率相似。
近年亚太的流行基因型仍在变化。1997年马来西亚致死性病例和非致死性病例中分离到的均为基因亚组B3。该亚组同样见于1998年新加坡的流行和1999年澳大利亚佩思的流行。1999年澳大利亚佩思的流行中部分合并中枢神经系统损伤的毒株属于亚组C2。从1977年开始，亚组B4在新加坡分离，并见于2000年马来西亚、2000至2002年新加坡的流行。台湾分析1998- 2000年以来的EV71流行株认为:1998年90%为基因C型、10%为基因B型，2000年均为基因B型，仅两三年时间基因型就发生了变化[4]。
最近，Mitsuaki等[5]研究了日本福岛1983至2003年间和手足口病有关的EV71的基因异质性，发现存在众多的基因亚型，包括基因亚组B1-B5，C1-C4,以及C-U1和C-U2，不同基因亚型和不同年份的流行有关。文章提出正是由于具有基因异质性的病毒在全球的传播导致EV71感染引起的手足口病不断流行。
