吴一龙：晚期NSCLC个体化治疗与肺癌转化医学进展

吴一龙教授

ASCO 2012：晚期NSCLC个体化治疗篇（1）

2012年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的主题为“Collaborating to Conquer Cancer（合作战胜癌症）”。

从宏观上说，这一主题有以下三层含义。第一，在临床实践中，恶性肿瘤的多学科综合诊断与治疗是永恒的主旋律。第二，在临床试验和转化性医学研究中，国际、国内多中心合作已成为主流；同时，在具体每项临床研究或转化性研究中，临床研究医师、研究护士、医药工业、受试者/家属、临床试验质量管理规范（GCP）管理机构、医学伦理委员会、实验室研究人员、技术员和转化医学研究者等的精诚合作，是我们取得成功的关键。第三，通过政府主管部门、医疗保险行业、医药企业、慈善机构、肿瘤健康教育机构和各种发达的网络服务系统等的通力合作，有望使我们为每位肿瘤患者提供人性化、个体化的最佳医疗服务。

而从微观上说，对于分子靶向个体化治疗失败后的肿瘤患者，我们也需采取全身治疗手段（原靶向治疗药物、新的靶向治疗药物和细胞毒性药物等）及局部治疗手段（手术、放疗和各种介入治疗）的灵活联合以克服耐药性，从而尽可能地长时间控制癌症。那么，我们不妨以今年ASCO年会晚期非小细胞肺癌（NSCLC）分子靶向个体化治疗为例，看看如何实现“Collaborating to Conquer Cancer”。

ASCO 2012：晚期NSCLC个体化治疗篇（2）

EGFR TKI分子靶向治疗

一线治疗

研究1 LUX-Lung3研究主要研究者（PI）：中国台湾地区杨志新教授

LUX-Lung3研究是一项比较阿法替尼（afatinib）与培美曲塞/顺铂一线治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变晚期肺腺癌患者疗效与安全性的多中心随机对照Ⅲ期临床研究。共345例患者按2︰1的比例接受了随机分组。

按独立疗效委员会的评价，对于所有患者，afatinib组与化疗组的中位无进展生存（PFS）期分别为11.1个月和6.9个月（HR=0.58， P=0.0004）。

而对于EGFR常见突变（Del19/L858R）患者，两组的中位PFS期分别为13.6个月和6.9个月（HR=0.47，P＜0.0001）。

按研究者的评价，两组客观缓解率（ORR）分别为69.1%和44.3%（P＜0.001）；按独立疗效委员会的评价，两组ORR分别为56.1%和22.6%（P＜0.001）。

对于EGFR常见突变患者，按两种方法评价的ORR分别为75.0%和43.3%（P＜0.0001），60.8%和22.1%（P＜0.0001）。

此外，afatinib组至肺癌相关症状（咳嗽、气促和疼痛）恶化的时间显著优于化疗组。安全性数据与以往afatinib研究相吻合。

点评 Afatinib为第二代不可逆EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI），抑制EGFR和人表皮生长因子受体2（HER2），同时对继发耐药T790M突变也有一定疗效。

LUX-Lung3研究是第一项头对头比较afatinib与培美曲塞/顺铂一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的多中心Ⅲ期随机对照研究（RCT），其研究设计和主要研究终点与NEJGS002、WJTOG3405、EURTAC和OPTIMAL研究相似，虽然LUX-Lung3研究采用的方案是一线含铂双药化疗里最强的方案——培美曲塞/顺铂，但其仍然取得了阳性结果。

不过，有关该研究，目前还有几个值得我们注意的问题。①总生存（OS）结果还有待进一步观察。②该药对EGFR基因外显子19与21之外的少见突变患者的疗效也优于化疗吗？对此问题，该研究还没有公布具体的细节。③与前几项探讨EGFR TKI一线治疗NSCLC的研究不同，该研究接受了独立疗效委员会的评价，并且结果显示afatinib疗效的阳性结果较稳健。不过，为了表明该药对EGFR和HER2的双重抑制作用，头对头比较其与其他TKI的RCT目前已经启动。④除了对EGFR突变患者一线治疗有效外，我们可能更看重的是该药能否克服继发耐药T790M突变者耐药性的问题。例如，afatinib+西妥昔单抗方案，在Ⅱ期单组临床研究里已初步显效，还有待Ⅲ期RCT的进一步证实。

研究 2 FAST ACT2研究 PI： 中国香港中文大学莫树锦教授

FAST ACT2研究是一项在一线吉西他滨/铂类化疗间歇期（d15～d28）加入厄洛替尼治疗晚期NSCLC的安慰剂随机对照多中心Ⅲ期临床研究。对于451例患者，两组的中位PFS期分别为7.6个月和6.0个月（HR=0.57，P＜0.0001）。

点评 西方学者认为该研究既探讨了一线化疗间歇期加入厄洛替尼治疗的作用，也研究了厄洛替尼维持治疗的疗效。

理论上说，这种对EGFR敏感突变者给予一线吉西他滨/铂类治疗、同时在化疗间歇期加入厄洛替尼的模式，获得阳性结果的意义不大。这是因为一线TKI单药治疗EGFR敏感突变者就足以取得显著疗效，此时联合化疗有点“画蛇添足”。因此这不能改变目前的临床实践。研究者期望该研究里的EGFR野生型患者能获得疗效和生存期的优势。若果真如此，则该研究有可能改变EGFR野生型患者一线治疗的临床实践，成为一项里程碑式的临床研究。不过目前有关肿瘤标志物的分析正在进行中。OS数据也尚不成熟。

说起来，该研究也颇有意思。如果当初研究者将其设计为完成6周期化疗和间歇期（d15~d28）增加的厄洛替尼治疗就结束，然后观察至病情进展，结果又会怎样呢？?

研究 3 和研究 4 WJTOG3405和OPTIMAL研究

WJTOG3405研究更新后的总生存（OS）数据显示，吉非替尼组与化疗组的OS期分别为35.5个月和38.8个月，死亡风险比（HR）为1.185，没有显著差异。化疗组患者在后续治疗中有91%接受了表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI）治疗，而吉非替尼组仅61%接受了含铂双药化疗，所以该组OS没有优势。

此外，OPTIMAL研究更新后的OS数据显示，厄洛替尼组与化疗组的OS期分别为22.69个月和28.85个月（死亡HR=1.08，P=0.80）。其中，厄洛替尼组只有52%的患者接受了后续的含铂双药化疗，而化疗组在后续治疗中有71%的患者接受了EGFR TKI的治疗。

点评 上述两项研究提示，既接受EGFR TKI治疗又接受含铂双药化疗患者的OS最佳，其次为仅接受EGFR TKI治疗的患者，最后为仅接受含铂双药化疗的患者。

到目前为止，在EGFR TKI一线治疗EGFR基因敏感突变者的随机对照研究（RCT）中，OS均未取得阳性结果，这可能是由于以下三方面的原因。

首先，OS不是主要研究终点，其对样本量的要求可能要远超过采用无进展生存（PFS）作为研究终点时的要求。其次，在EGFR TKI组和化疗组的后续治疗中，由于EGFR TKI组患者的依从性较差，其接受含铂双药化疗的比例要低于化疗组患者接受EGFR TKI治疗的比例，这也可能导致TKI组丧失了OS的优势。再其次，一线EGFR TKI治疗失败，使部分患者发生了疾病暴发（disease flare），从而没有机会接受含铂双药化疗。

这样的经验也告诉我们，当实施类似的临床试验时，研究者和研究护士等应作好解释工作，保证一线治疗后两组接近100%的患者有信心接受交叉换组（cross over）治疗。而ENSURE研究则有望克服这种一线治疗失败后患者对化疗依从性差的问题。同时，如何个体化地处理一线EGFR TKI治疗失败后发生disease flare的患者，也是当今肺癌临床实践颇具挑战性的难题。

二线治疗

TAILOR研究

TAILOR研究是一项比较厄洛替尼与多西他赛二线治疗EGFR基因野生型非小细胞肺癌（NSCLC）患者的Ⅲ期研究。

该研究的主要研究终点是评估多西他赛治疗EGFR基因野生型患者的OS优于厄洛替尼，而次要研究终点则是PFS、有效率、安全性和生活质量（QoL）。

该研究的意向治疗（ITT）分析显示，多西他赛组与厄洛替尼组患者分别有110例和109例。结果显示，多西他赛组患者的PFS和有效率都显著优于厄洛替尼组患者。

点评 EGFR基因突变患者接受厄洛替尼一线治疗（相关研究有OPTIMAL和TORCH）有明显益处，那么二线治疗的情况如何呢？

有人认为，二线治疗前患者不需要接受EGFR基因突变检测。而TAILOR研究告诉我们，EGFR基因野生型患者接受二线厄洛替尼治疗，其PFS、客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）等明显劣于传统二线化疗药物多西他赛。而且INTEREST研究也显示，对于不加选择的晚期NSCLC患者，吉非替尼与多西他赛“平分秋色”。因此我们不能满足于这种不区分EGFR基因状态的治疗模式。尽管TAILOR研究的OS数据还不成熟，但似乎仍在提示我们：对患者在进行二线治疗前也必须进行EGFR基因突变检测，EGFR基因野生型患者的二线治疗存在个体化差异，即单药化疗疗效优于EGFR TKI。

我国的一项多中心Ⅱ期研究CTONG0806比较的是培美曲塞与吉非替尼二线治疗EGFR基因野生型晚期NSCLC患者的生存期、疗效和安全性，也在近日结束入组，估计1年后会有初步结果，这将对TAILOR研究结果进行进一步的补充。

不过，基于现有证据，2011版《中国肺癌临床指南》与卫生部制定的《原发性肺癌诊疗规范》仍推荐：EGFR TKI可作为EGFR基因野生型或突变状态未明晚期NSCLC患者的二线或三线治疗。

ASCO 2012：晚期NSCLC个体化治疗篇（3）

TKI获得性耐药后的治疗策略

化疗+EGFR TKI

一项回顾性研究显示，78例NSCLC患者在获得性耐药进展后被分为化疗组（44例）与化疗+厄洛替尼组（34例），两组的ORR分别为18%和41%（P=0.008），但两组PFS和OS没有显著差异（7524*）。在另一项病例对照研究中，与TKI治疗失败后不再使用TKI者（16例）相比，TKI+化疗者（25例）的TKI治疗进展后OS期（14.5个月对2.0个月）和肺癌诊断后OS期（54.5个月对28.3个月）均得到显著改善。

不给药间歇期后再用EGFR TKI

24例患者在不给药间歇期后再用TKI可获3.3个月的至疾病进展时间（TTP），间歇期＞6个月者TTP显著优于间歇期≤6个月者（4.4个月对1.9个月）。（7525*）

局部治疗

在184例发生获得性耐药者中，18例接受局部治疗（脑转移灶局部治疗不包括在内），肺部病灶接受局部治疗15例（射频消融2例、放疗2例、肺叶切除2例、楔形切除1例、全肺切除3例）、淋巴结放疗1例和肾上腺切除2例。局部治疗后，中位TTP、至接受全身治疗时间、OS期分别为10、22、41个月。（7527*）

继续使用TKI

有研究提示，继续使用厄洛替尼延迟了化疗，其中19例（45%）延迟了其他全身治疗方案3个月以上，9例（21%）延迟了12个月以上。这说明部分EGFR突变者在获得性耐药后继续用TKI或局部治疗可延迟化疗。这种惰性进展可能代表了持续的EGFR癌基因成瘾。特别是耐药后无肿瘤相关症状的EGFR 19外显子缺失（19 Del）者很可能推迟了其他全身治疗的进行。这种选择策略有吸引力，改善了患者的生活质量。（7547*）

点评 尽管本届年会有不少文章涉及了 TKI获得性耐药后治疗策略，也体现了年会主题“合作战胜癌症”（全身治疗与局部治疗联合以克服耐药性），但这些研究明显存在不足。包括回顾性、小样本量、单中心、缺乏随机对照；没能从分子水平阐述其耐药机制；更没有涉及针对耐药分子的个体化新型靶向治疗药物。不过可喜的是，西方和亚洲的研究者正在联手进行EGFR TKI获得性耐药后的多中心随机对照临床试验，如ASPIRATION、IMPRESSION研究，期望早日实现“合作战胜癌症”的目标。 （*代表摘要号）

KRAS基因突变患者的靶向治疗

这项探讨selumetinib+多西他赛对比安慰剂+多西他赛二线治疗KRAS基因突变晚期NSCLC的双盲Ⅱ期随机对照试验，主要终点为OS，次要终点为PFS、ORR和安全性等。结果显示，87例患者中，两组可供进行疗效分析的病例数分别为43例和40例。两组OS期分别为9.4个月和5.2个月（HR=0.80，P=0.2069）。但selumetinib组PFS期（5.3个月对2.1个月，HR=0.58，P=0.0138）和ORR（37.2%对0，P＜0.0001）均显著优于安慰剂组。

点评 Selumetinib是一种强效的MEK1/2抑制剂，首项Ⅱ期双盲随机对照试验显示了其对KRAS基因突变晚期NSCLC患者的较佳疗效（PFS和ORR等），很有希望和前景，值得进一步研究（或与其他化疗药物联合）。西方人种NSCLC的KRAS基因突变率较高（相当于东亚人种NSCLC的EGFR突变率）。因此如果selumetinib在Ⅲ期RCT中取得成功，则有望实现KRAS突变NSCLC患者的个体化治疗。另外，结直肠癌等瘤种也存在一定比例的KRAS突变，是否也可对这些患者进行研究呢？

编辑: xy 作者:丁香园通讯员

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