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甲基化与肿瘤侵袭和转移

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发布日期：2012-09-19 08:40 文章来源：丁香园
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关键词： 甲基化 技术专题 欧易生物 丁香通 丁香园 　 点击次数：


DNA甲基化（DNA methylation）是指在DNA甲基化转移酶（DNMT）催化下，以S-腺苷甲硫氨酸为甲基供体，将活性甲基转移至DNA链中特定碱基上的化学修饰过程。哺乳动物基因组中，DNA甲基化多发生在CpG二核苷酸中的胞嘧啶的5位碳原子。DNA甲基化是一种表观（epigenetic）修饰，它在不改变DNA序列的情况下，对个体的生长、发育、基因表达模式以及基因组的稳定性起到重要的调控作用，并且这种修饰在发育和细胞增殖的过程中是可以稳定传递的。近年来的大量研究表明，DNA异常甲基化与肿瘤的发生、发展、细胞癌变有着密切的联系。

恶性肿瘤细胞从肿瘤原发部位，经过淋巴道、血管或体腔等途径，到达身体其他部位继续生长，称为肿瘤转移。肿瘤转移是肿瘤治疗中的最大障碍，也是目前肿瘤患者死亡的主要原因。近年来，临床上为了成功进行肿瘤治疗，对肿瘤的侵袭和转移进行了大量的研究，发现其中有很多方面和DNA甲基化相关。

上皮-间质转化（epithelial mesenchymal transition, EMT）指上皮细胞向间质细胞转化的现象，研究表明EMT在肿瘤形成和转移过程中也发挥了非常重要的作用。EMT时上皮组织基本结构消失，如失去细胞间粘附和细胞极性、细胞内骨架重排等，获得间质细胞特性（如细胞迁移能力、侵袭能力、抗凋亡能力等）。EMT最初是在细胞体外培养过程中发现的，随着人们对人体肿瘤和实验动物模型的观察越来越深入，发现EMT过程与肿瘤发生过程密切相关。尤其是EMT过程对于肿瘤浸润（invasion）、转移（metastatic dissemination）以及药物耐受等都有关系，而与EMT过程相对的间质-上皮转化（mesenchymal epithelial transition, MET）过程则似乎是在肿瘤细胞播散之后形成转移灶过程中起到重要作用。

DNA甲基化在肿瘤转移过程中发挥着重要作用，如有研究发现了数个可以诱导EMT的转录因子，在正常细胞中它们表现为高甲基化水平因而其表达受到抑制，但在肿瘤细胞中它们的甲基化水平偏低而出现高表达。利用DNA甲基转移酶（methyltransferase）抑制剂5-氮杂胞苷（5-aza-cytidine）处理MCF-7乳腺癌细胞，使其维持低甲基化状态，结果显示与EMT过程相关的促细胞侵袭基因（pro-invasive EMT-associated gene）表达上调，细胞的侵袭能力和转移能力增强。此类研究结果值得我们深思，采用DNA甲基转移酶抑制剂来治疗肿瘤固然可能抑制原癌基因的表达，但也可能造成肿瘤细胞转移播散增加的风险。

上皮型钙黏附素（E-cadherin）是介导细胞间粘附的一种跨膜糖蛋白，其编码基因CDH-1属于肿瘤侵袭转移抑制基因。在肿瘤组织中，E-cadherin表达的下调或沉默可导致细胞间相互黏附力减弱，造成肿瘤细胞的分散，脱离原发灶处而转移。而E-cadherin下调的因素之一就是其启动子区域CpG岛的超甲基化。

肿瘤细胞突破血管内皮及基底膜进入血循环是肿瘤细胞侵袭和转移的重要步骤。基底膜组成蛋白Nidogen的缺失将严重影响基底膜的完整性，有利于肿瘤细胞顺利通过进入血循环进而发生侵袭转移。有研究表明，Nidogen基因启动子在肿瘤细胞中表现出很高的甲基化水平，而在正常细胞中却极少或没有发生甲基化。

另外，某些miRNA（如MiR-148a、miR-34b/c、miR-9）能够起到抑制肿瘤细胞生长和转移的作用，而在肿瘤细胞中，这些miRNA通常由于发生超甲基化而沉默。

编辑: gaowei2010 作者:丁香园通讯员

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