吴一龙教授：肺癌抗血管生成的前景和局限性
目前在肺癌中，腺癌已经远远超过鳞癌，比例高达75%。对于没有突变并且没有咳血病史的病人，治疗有两种选择，一种是培美曲塞+铂类。另一种是紫杉+卡铂+贝伐单抗。那么我们的用药选择依据是什么？
2013年，在非鳞癌的一线治疗方面的最新进展在于我们可以有三个选择，一是贝伐单抗，二是两种方案的培美，第三个是维持治疗。第一个问题，既然有维持治疗，那么前面诱导治疗最佳方案是什么？是两个药物的方案还是三个药物的方案？第二个问题，选紫杉还是选培美？第三个问题，选顺铂还是卡铂？确定诱导治疗之后，在维持治疗我们又有三个选择，是应该选贝伐单抗呢还是选培美曲塞，还是选贝伐单抗+培美曲塞呢？
首先看PRONOUNCE研究，这项研究比较简单，是将ECOG 4599与PARAMOUNT进行头对头比较，研究主要终点是无进展生存时间。两个药物的有效性是肯定的，能够提高PFS和OS，主要终点无差别，次要终点OS也无差别，毒性差别无统计学意义，未能达到我们预期的两个药物毒性应该减小的效果。
单纯一个临床试验并不能说明问题，于是我们将所有相关研究放在一起对比分析。第一个是ECOG4599，诱导阶段用药紫杉醇类，维持阶段培美曲塞，OS是12.3个月，第二个是PARAMOUNT研究，OS是12.9月；第三个是PRONOUNCE研究，OS是10.5月。
以上各项临床试验结果表明，三个药物的疗效无差别，诱导治疗使用三个药物或两个药物，基本无差别，维持治疗阶段使用培美或贝伐单抗，或者两药联用，效果也无显著差异。这是有关单克隆抗体。
第二个问题有关小分子抗血管生成药物。比较早期的试验是联合贝伐单抗，可有阳性结果，后期小分子试验阴性结果比较多。LUME Lung 1研究是小分子抗血管生成药物Nintedanib与多西他赛和安慰剂进行比较，结果表明，Nintedanib联合多西他赛显著改善局部晚期/转移性非小细胞肺癌的疗效无疾病进展期，并延长总的生存期。这类抗血管生成药物定位在腺癌，而腺癌二线、三线治疗方法很多，我觉得小分子的全面应用还要面对很多问题，前路艰辛。
我们对于小分子抗血管生成药物的期望值很大，但实际抗血管生成抑制剂的治疗并没有达到更好的效果，OS只有12个月左右。
我们以往认为抗血管生成在肿瘤生存中很重要，但是具有局限性，有许多抗血管生成的影响因素我们没有考虑到。经过一段时间的抗血管生成治疗之后，血管生成能力下降，但随之机体产生反应，缺氧、压力、pH等反应导致HIF通路激活，补充了血管生成的能力，又形成了血管生成的循环。以往我们未考虑到缺氧反应等对旁路激活和血管生成的作用。如果能降低缺氧和压力等反应，就会有可能增加抗血管生成的作用。如果不能有效控制，血管继续生成，肿瘤则依然生存。因此我们思考，抗血管生成机制并不简单。JCI曾有文章报道，在基线时，血管很混乱，进行短期抗血管生成治疗，可使肿瘤缩小。但长期用药之后，血管恢复正常，但肿瘤依然生存。最后有可能变成芽孢性血管生成，危害更大。
抗血管生成药物PFS获益是肯定的，但OS获益只是可能，试验结果莫衷一是。通过以上几个临床试验我们可以了解到，含贝伐单抗的维持治疗并没有特别优势，需要进一步的研究验证。我们必须进一步了解抗血管生成之后乏氧的作用，以及一些新的诱导肿瘤细胞逃避抗血管生成做用的通路。我们的眼光不能只看到单纯的抗血管治疗，还要关注如何抑制抗血管旁路。
注：以上内容听写自吴一龙教授在本次BOA2013大会上所做的演讲，如有误听，还请诸位会员不吝指出。