2013临床肿瘤学新进展学术研讨会专题

吴一龙教授:肺癌抗血管生成的前景和局限性

   2013-07-13
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目前在肺癌中,腺癌已经远远超过鳞癌,比例高达75%。对于没有突变并且没有咳血病史的病人,治疗有两种选择,一种是培美曲塞+铂类。另一种是紫杉+卡铂+贝伐单抗。那么我们的用药选择依据是什么?
 
2013年,在非鳞癌的一线治疗方面的最新进展在于我们可以有三个选择,一是贝伐单抗,二是两种方案的培美,第三个是维持治疗。第一个问题,既然有维持治疗,那么前面诱导治疗最佳方案是什么?是两个药物的方案还是三个药物的方案?第二个问题,选紫杉还是选培美?第三个问题,选顺铂还是卡铂?确定诱导治疗之后,在维持治疗我们又有三个选择,是应该选贝伐单抗呢还是选培美曲塞,还是选贝伐单抗+培美曲塞呢?
 
首先看PRONOUNCE研究,这项研究比较简单,是将ECOG 4599与PARAMOUNT进行头对头比较,研究主要终点是无进展生存时间。两个药物的有效性是肯定的,能够提高PFS和OS,主要终点无差别,次要终点OS也无差别,毒性差别无统计学意义,未能达到我们预期的两个药物毒性应该减小的效果。
 
单纯一个临床试验并不能说明问题,于是我们将所有相关研究放在一起对比分析。第一个是ECOG4599,诱导阶段用药紫杉醇类,维持阶段培美曲塞,OS是12.3个月,第二个是PARAMOUNT研究,OS是12.9月;第三个是PRONOUNCE研究,OS是10.5月。
 
以上各项临床试验结果表明,三个药物的疗效无差别,诱导治疗使用三个药物或两个药物,基本无差别,维持治疗阶段使用培美或贝伐单抗,或者两药联用,效果也无显著差异。这是有关单克隆抗体。
 
第二个问题有关小分子抗血管生成药物。比较早期的试验是联合贝伐单抗,可有阳性结果,后期小分子试验阴性结果比较多。LUME Lung 1研究是小分子抗血管生成药物Nintedanib与多西他赛和安慰剂进行比较,结果表明,Nintedanib联合多西他赛显著改善局部晚期/转移性非小细胞肺癌的疗效无疾病进展期,并延长总的生存期。这类抗血管生成药物定位在腺癌,而腺癌二线、三线治疗方法很多,我觉得小分子的全面应用还要面对很多问题,前路艰辛。
 
我们对于小分子抗血管生成药物的期望值很大,但实际抗血管生成抑制剂的治疗并没有达到更好的效果,OS只有12个月左右。
 
我们以往认为抗血管生成在肿瘤生存中很重要,但是具有局限性,有许多抗血管生成的影响因素我们没有考虑到。经过一段时间的抗血管生成治疗之后,血管生成能力下降,但随之机体产生反应,缺氧、压力、pH等反应导致HIF通路激活,补充了血管生成的能力,又形成了血管生成的循环。以往我们未考虑到缺氧反应等对旁路激活和血管生成的作用。如果能降低缺氧和压力等反应,就会有可能增加抗血管生成的作用。如果不能有效控制,血管继续生成,肿瘤则依然生存。因此我们思考,抗血管生成机制并不简单。JCI曾有文章报道,在基线时,血管很混乱,进行短期抗血管生成治疗,可使肿瘤缩小。但长期用药之后,血管恢复正常,但肿瘤依然生存。最后有可能变成芽孢性血管生成,危害更大。
 
抗血管生成药物PFS获益是肯定的,但OS获益只是可能,试验结果莫衷一是。通过以上几个临床试验我们可以了解到,含贝伐单抗的维持治疗并没有特别优势,需要进一步的研究验证。我们必须进一步了解抗血管生成之后乏氧的作用,以及一些新的诱导肿瘤细胞逃避抗血管生成做用的通路。我们的眼光不能只看到单纯的抗血管治疗,还要关注如何抑制抗血管旁路。
 
注:以上内容听写自吴一龙教授在本次BOA2013大会上所做的演讲,如有误听,还请诸位会员不吝指出。

编辑: 日色提    来源:丁香园