格列奈类药物研究进展
2.4其他
二肽基肽酶（Dipeptidyl peptidase IV，DPP-IV）是肠促胰岛素最主要灭活剂，DPP-IV抑制剂是一类治疗2型糖尿病的新型药物。研究表明，有一些抗糖尿病药物可抑制DPP-IV，最强的抑制剂是那格列奈，在25umol/l的低治疗浓度时胰岛素释放作用仍很活跃，可以阻止胰高血糖素样肽-1（GLP-1）被DPP-IV降解。在活体外实验中，那格列奈和GLP-1对胰岛素的释放作用是累加的。在肥胖糖尿病小鼠模型体内，那格列奈可促进GLP-1降糖，促进胰岛素释放，这一过程伴随体内高循环浓度的GLP-1和DPP-IV低活性水平。那格列奈作为餐前胰岛素促泌剂，可能部分上依赖于抑制GLP-1的降解，这与抑制胰岛B细胞K离子通道从而促胰岛素分泌作用可以互相补充。这种互补作用是有治疗意义的，从而显示出那格列奈与肠促胰岛素联合使用治疗2型糖尿病的可能性【15】。
3.临床应用
多个国家广泛的临床前和临床研究证实了格列奈类药物的有效性。总数达3 ,164 例,疗程8～24 周的8个随机、双盲、安慰剂对照试验或阳性药对照试验表明,3118例使用那格列奈患者血糖降至基线。与安慰剂相比,60mg/tid 组HbA1c平均降低015 %;120mg/tid 组平均降低017 %;60mg/tid 组FPG平均降低817mg/dL ,120mg/tid 组平均降低1316mg/dL【16】。一项健康受试者参加的开放性试验表明，那格列奈刺激胰岛素分泌作用与瑞格列奈和安慰剂相比，更加迅速，作用更强。另外，国内外众多临床研究均显示，那格列奈／瑞格列奈与二甲双胍合用，可以发挥协同效应，更好地降低餐时血糖水平，使胰岛素敏感指数(ISI)显著上升，是治疗初发T2DM的有效方案【17，18】。此外，Miguel Civera等人在试验中选择已使用2-3种口服降糖药血糖控制仍不理想的2型糖尿病患者，随机分组并分别使用瑞格列奈+二甲双胍+NPH，二甲双胍+NPH及单独NPH，治疗维持24个月，结果发现A组HBA1c为7.2±0.7%，远远优于BC组，餐后血糖控制也优于后二者（P<0.07）。而在体重增加及低血糖事件上三组无明显区别【19】。
目前，一种新型且快速起效的胰岛素促泌剂—米格列奈也显示出其独特优势。如前述，由于其对K+通道的高度选择性，而被推荐用于糖尿病合并冠心病患者。体内外试验均证明，无论在健康者或糖尿病动物模型中，米格列奈促进胰岛素分泌作用均优于那格列奈及瑞格列奈，能更好控制餐后高血糖。临床试验中，能长期良好控制2型糖尿病病人餐后高血糖，降低空腹及HbA1c，不良反应发生率接近安慰剂组【20】。国外一项Ⅱ期双盲、随机、安慰剂对照研究将患者分为4组，分别予米格列奈5mg/tid、10mg/tid、20mg/tid及安慰剂治疗12周，结果显示随着米格列奈剂量增加，HbA1c下降越明显，20mg/tid组达0.38%（P<0.025），低血糖症状发生频度在10mg/tid组最低，为2.2%。国外进行的另一项Ⅲ期临床试验以伏格列波糖为对照药，米格列奈30mg/qd，伏格列波糖0.6mg/qd和安慰剂的12周间给药，HbA1C的变化量为主要评价项的二重盲检并行组间比较试验，发现米格列奈与速效型降血糖药伏格列波糖比较，HbA1C,FPG,餐后血糖1小时值和餐后血糖2小时值等各种血糖控制指标的改善均有统计学差异。此外，安全性方面，胰岛素分泌促进药相类似的一般问题诸如低血糖症状的发现频度与伏格列波糖一样少，伏格列波糖特有副作用消化道症状少见。上述结果表明，在食物疗法、运动疗法后血糖得不到很好控制下，米格列奈作为2型糖尿病患者的降血糖药有着临床有用性确认, 可成为α葡萄糖昔酶抑制剂治疗无法有效控制血糖的患者替代疗法。Yoshihara T等通过试验发现米格列奈联合甘精胰岛素治疗可以降低2型糖尿病病人空腹及餐后高血糖，尤其是某些亚群更为突出（年龄51.9±16.0岁P<0.005，BMI25.7±3.3Kg/m2P<0.05以及试验前短效胰岛素用量较小者）【21】。
4.安全性评价
格列奈类药物总体安全性较好，与磺酰脲等其他类型降糖药相比，其低血糖发生率较低。其常见不良反应包括恶心、腹痛、腹泻等胃肠道反应，头痛、眩晕及轻度兴奋等神经系统反应，以及头痛、背痛、关节痛、上呼吸道感染、乏力、震颤等【22】。少见的过敏反应如皮疹、瘙痒、荨麻疹也有报道。肝酶升高的少见病例也曾引起注意，不过是轻微或一过性的，很少需要停药【23】。
大量对健康志愿者的临床研究表明，格列奈类药物与地高辛、茶碱、华法林、西咪替丁、利福平、酮康唑、乙炔雌二醇、硝苯地平、HMG-CoA还原酶抑制剂等药物合用，无明显药物相互作用。唯一会发生潜在不良相互作用的药物是吉非贝齐【22】。国外许多研究表明，格列奈类药物可用于伴有非酒精性脂肪肝和肾功能不全的T2DM患者，但禁用于1型糖尿病和糖尿病酮症酸中毒的治疗和有格列奈类药物过敏史的病人。对孕妇的安全性尚需证实。对肝功能损伤的病人应用时应格外注意。
5.小结
随着对PPG与糖尿病关系的研究与认识，控制PPG已经成为防治糖尿病及其并发症的重要手段之一。格列奈类药物拥有安全、有效的餐后血糖控制机制、独特的作用特点，能诱导快速、幅度高的胰岛素第一时相的分泌，能很好的抑制餐后高血糖带来的危害性和长期控制血糖而不引起低血糖及体重增加。另外，它还有改善胰岛素抵抗，调节脂质代谢障碍，抗动脉硬化，抗氧化应激等作用，对于2型糖尿病及其伴有并发症患者有更为广阔的应用前景。
参考文献
【1】 Lawrence AL, Antonio C, Jaime AD,et al. Postprandial Glucose Regulation: New Data and New Implications[J].Clinical Therapeutics,2005,27B:42-56.
【2】 Bickle JF.Meglitinide analogues:a review of clinical data focused on recent trials[J].Diabetes Metab,2006,32(2):113-120.
【3】 Sunaga Y,Gonoi T,Shibasaki T,et al.The effect of mitiglinide KAD-1229,a new anti-diabetic drug,on ATP-sensitive K+channels and insulin secretion:compa-
rison with the sulfonylureas and nateglinide[J].European Journal of Phar-
macology,2001,314:119-125.
【4】 Papa G，Fedele V，Rizzo MR，et a1．Safety of type 2 diabetes treatment with repaglinide compared with glibenclamide in elderly people：a randomized，open-label，two-period，cross-over tria1[J].Diabetes Care，2006,29：1918-1920．
【5】 Teruo S，Improvement of insulin resistance by a new insulin secretagogue, nateglinide-analysis based on the homeostasis model[J]. Diabetes Research and Clinical Practice,2003,62: 87-94.
【6】 Yoji H, Munehide M, Kentaro O,et al. Beneficial effects of nateglinide on insulin resistance in type 2 diabetes[J]. Diabetes Research and Clinical Practice,2006,71:251-255.
【7】 Chun-Chun Y,Jiunn-Diann L,Ko-Lin K,et al. The comparison of second phase insulin secretion in patients treated with repaglinide or gliclazide[J]. Diabetes & Metabolic Syndrome: Clinical Research & Reviews，2007，1：37-42
【8】 Atsuko T,Kosuke A,Yukiko T，et al. Insulin and nateglinide reduce monocyte adhesion to endothelial cells in Goto-Kakizaki rats exhibiting repetitive blood glucose fluctuation[J]. Biochemical and Biophysical Research Communications,2006,350:195-201.
【9】 Dimitriadis G，Boutati E，Lambadiari V，et a1．Restoration of early insulin secretion after a meal in type 2 diabetes：effects on lipid and glucosemetabolism[J]．Eur J Clin Invest,2004,34:490-497．
【10】 N.Tentolouris,E.Boutati,N.Karambakalis,et al.Acute nateglinide administration in subjects with type 2 diabetes: effects on postprandial,metabolism, coagulation, and fibrinolysis[J]. Nutrition, Metabolism & Cardiovascular Diseases,2005,15:6-12.
【11】 Itaru M,Yoshitaka T,Kazuyasu M,et al. Effects of mitiglinide and sulfonylureas in isolated canine coronary arteries and perfused rat hearts[J]. European Journal of Pharmacology,2006,531:194-200.
【12】 Schmidt AM ，Yan SD，Wautier JL，Stern D．Activation of receptor for advanced glycation end products：a mechanism for chronic vascular dysfunction in diabetic vasculopathy and atherosclerosis．Circ Res 1999,84:489-497．
【13】 Anna G. Effects of repaglinide on oxidative stress in tissues of diabetic rabbits[J]. Diabetes Research and Clinical Practice,2005,68:89-95.
【14】 Anna G,Hanna H,Jacek R,et al. Antioxidative and anti-inflammatory effects of repaglinide in plasma of diabetic animals[J]. Pharmacological Research,2005,52:162-166.
【15】 Nicola AD, Brian DG, Nigel I,et al. Effects of antidiabetic drugs on dipeptidyl peptidase IV activity: Nateglinide is an inhibitor of DPP IV and augments the antidiabetic activity of glucagon-like peptide-1[J]. European Journal of Pharmacology,2007,568:278-286.
【16】 Novartis Pack Insert Starlix 2004;1,1.
【17】 Campbell IW．Nateglinide-current and future role in the treatment of patients with type 2 diabetes meHitus[J]． J Clin Pract，2005，59(10)：1218-1228.
【18】 Cerich J，Raskin P，Jean．Louis L，et a1．PRESERVE-beta：two-year efficacy and safety of initial combination therapy with nateg-linide or glyburide plus metformin[J]．Diabetes Care，2005，28(9)：2093—2099．
【19】 Miguel C，Angel M，Maria S，et al. Safety and efficacy of repaglinide in combination with metformin and bedtime NPH insulin as an insulin treatment regimen in type 2 diabetes[J]. diabetes research and clinical practice，2008，79：42-47.
【20】 Ojima K, Kiyono Y, Kojima M. Pharmacological and clinical profile of mitiglinide calcium hydrate (Glufast), a new insulinotropic agent with rapid onset. Nippon Yakurigaku Zasshi. 2004 Oct;124(4):245-55.
【21】 Yoshihara T, Kumashiro N, Kanazawa Y ,et al. Therapeutic efficacy of mitiglinide combined with once daily insulin glargine after switching from multiple daily insulin regimen of aspart insulin and glargine in patients with type 2 diabetes mellitus. Endocr J. 2006 Feb;53(1):67-72.
【22】 Ambavane V，Patil R，Ainapure SS．Repaglinide：a short acting insulin secretagogue for postprandial hyperglycaemia[J]．J Postgrad Med，2002，48(3)：246-248.
【23】 Campbell IW．Nateglinide- carrent and future role in the treatment of patients with type 2 diabetes mellitus[J]． Int J Clin Pract，2005，59(10)：1218-1222.
编辑: xiaoyan 作者:丁香园通讯员
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