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目前有很多关于AD发病机制的假说，但现在被接受的是Αβ级联反应假说、即Αβ42产生过多、而降解减少，致Αβ42总量增加、并形成可溶性稳定的寡聚体，影响谷氨酸后突触神经元的突触功能，即影响突触可塑性为始动因素。
10月活动：杜怡峰教授答疑结果公布
1、请问根据您的理解，您认为AD发生的始动因素是什么？
答：到目前为止，AD的发病机制仍然不清，而且仍然是全世界研究的一个热点。目前来说有很多关于AD发病机制的假说，但现在被接受的是A-beta级联反应假说、即Αβ42产生过多、而降解减少，致Αβ42总量增加、并形成可溶性稳定的寡聚体，影响谷氨酸后突触神经元的突触功能，即影响突触可塑性为始动因素。
2、我想请教两个问题：①目前AD治疗有无新的进展，临床中我们用的最多的就是安理申，哈伯因，维生素E？
②临床中如何鉴别早期血管性认知功能损害与AD？
答：目前临床应用的AD治疗：早期为胆硷酯酶抑制剂包括：安理申，哈伯因，艾斯能和加兰他敏。中晚期：Mamentin（美金刚），美金刚与胆硷酯酶抑制剂合用效果更好。Vit E没有作用。
一般来说，血管性认知功能损害的执行功能和注意力障碍常较为常见、而AD是以记忆障碍较为突出，并且二者在危险因素、起病形式和病程演变等方面均存在着差异，另外我们还可以借助Hachinski缺血量表等来进行鉴别。
3、我想请教一个问题：AD的病因极其复杂。目前的治疗以及预防方向主要集中在与之相关的两大病理标志-老年斑和神经元纤维缠结上。请问：近来，在胰岛素以及胰岛素降解酶与AD的关系方面有什么新的进展呢？
答：Αβ42增加并形成寡聚体是AD的直接杀手，老年斑是可溶性Αβ42形成的寡聚体成为不溶性的Αβ沉积而神经毒性大为降低的一种机体‘保护性’机制。NFT是Tau过度磷酸化的最终结局，是神经元变性和消失的标志。现代研究者把防止Αβ42增加和寡聚体形成是防治AD的核心。有研究显示，散发性AD的Αβ42增加和寡聚体形成的深层次原因是脑内与认知功能有关的结构的胰岛素信号转导障碍密切相关。AD脑IDE表达减少、因IDE表达依赖胰岛素信号转导。胰岛素和Αβ都是IDE底物，胰岛素高亲和力结合IDE，减少IDE对Αβ的降解，在高胰岛素血症时更为明显，成为SAD发病的重要因素之一。提示高胰岛素血症、T2DM 和AD 之间存在相关关系。近些年的新进展：IDE表达减少是由于其基因DNA启动子高甲基化的结果、是表观遗传学调节障碍的表现。
糖尿病究竟是AD的危险因素还是另有3型糖尿病呢？与痴呆，糖尿病同样盛行的肥胖，这三者之间的内在关系是如何剖析呢？
答：目前的研究普遍认为，胰岛素（insulin，Ins）不仅能通过血脑屏障，而且能在脑组织内合成；脑组织存在胰岛素及其受体和受体后信号转导分子，是胰岛素作用的靶器官之一。胰岛素不仅能调节糖代谢及能量代谢，而且具有多种生物学功能，每一种功能都需要通过其受体，激活不同的信号转导通路完成。脑内胰岛素功能复杂，其中支持成熟神经元存活，控制凋亡级联反应是胰岛素的重要作用之一。而糖尿病脑病和SAD共同病理机制是胰岛素信号转导通路的障碍，即胰岛素抵抗引起代谢紊乱，造成认知功能障碍。
糖尿病的传统分类分为1型和2型。1型糖尿病的特点为胰岛β细胞受损，而2型糖尿病以胰岛素抵抗为主要特点。近年来的研究发现散发性AD在脑内出现胰岛素受体的敏感性降低，胰岛素信号转导障碍即胰岛素抵抗，同时对维持神经元存活起重要作用的胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）及其受体水平也降低。此类病人可同时存在糖尿病或外周糖代谢异常。于是提出了3型糖尿病的说法，但仅是一种理论上的假说，相关内容还有待进一步的研究。
研究表明，肥胖是糖尿病的危险因素，也是 AD的危险因素。现在有些学者认为它们都是表观遗传学疾病、存在共同的发病基础：胰岛素信号转导障碍即胰岛素抵抗。
4、①一般AD患者后期的治疗有没有什么有效办法？
②后期治疗加奥氮平治疗效果如何？
答：①目前来说AD患者后期可以试用美金刚治疗，另外辅以日常的各方面照顾和支持是非常重要的；
②后期痴呆患者常有精神症状，如兴奋躁动、情绪不稳，幻觉、妄想等症状，可酌情选用奥氮平等抗精神病药物，在一定程度上可以改善临床症状。但药物的使用剂量应慎重。
5、我想请教2个问题：
①能否抑制淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）的水解？
而正常情况下被a分泌酶水解，生成的可溶性分泌型APP（sAßPP），sAßPP的正常功能用体内其他的化学物质代替，不知道有无这种代替者？或者可否对此基于研究呢？如果有的话，找到APP抑制剂，也许就可以大大减少Aß，降低AD发病；
②乙酰胆碱改变区域有选择性，是否跟AD时，脑的受损功能代表区有关系呢？基底前脑（如Meynert氏核和Broca氏斜角区）中的乙酰胆碱酯酶（AchE）活性降低，这个降低原因会不会和身体其他部位的AchE活性降低有相似之处？如果有，可否在这个环节上给予治疗AD患者或者基于研究呢？
答：①APP以及Aß在正常人体内都是正常存在的，在AD患者， APP、β-和γ-分泌酶表达增加，而降解Αβ的酶如IDE、NEP等表达减少而使Αβ增加。这些蛋白质表达的改变是表观遗传学调节障碍的结果、改善它们表达异常是药物开发的重耍靶位。如能通过激活APP、β-和γ-分泌酶基因DNA甲基化酶和抑制组蛋白乙酰化酶就能减少APP和Aß的产生。对降解Αβ的酶如IDE.NEP等作相反处理可增加Aß的降解。值得注意Αβ主要分40和42二种、正常脑组织Αβ40占Αβ总量的90%，AD脑Αβ42明显增加。所以关键在γ-分泌酶、它包含多种蛋白质的复合物、从功能上主要可分为产生Αβ40和42二种、由于有些研究认为Αβ40有利于突触结构和功能而Αβ42是有害的、所以当前科学家关注的焦点；抑制产生Αβ42的γ-分泌酶。那么激活α-分泌酶增加s-APPα就可能是一把双刃剑、因可减少Αβ40。具有s-APPα的神经营养作用的小分子物质已有很多报导、但仍有研究开发价值。
②人脑老化开始于30岁左右、所以老年人的脑中存在生理性的乙酰胆碱含量下降，比青年时下降30%，而老年痴呆患者下降更为严重，可达70%~80%。由于脑老化实质上是渐进性神经元变性、乙酰胆硷合成减少、一个重要原因是外源性甲基供体、特别是胆硷摄入不足有关。胆碱酯酶抑制剂抑制的作用是减少乙酰胆碱、改善作为神经递质的乙酰胆碱的信息传递。所以对AD来说是如何保持长久的降低它的酶活性。
6、我想请教一个问题：AD的病因极其复杂，潜隐性起病、痴呆缓慢进行性加重，有没有早期识别AD的信号能让医患早期发现疾病？早期干预与防止进展是否有推荐的药物？
答：一般来说AD发病的早期信号主要有记忆障碍（主要是近记忆障碍），不能完成熟悉的任务、工作，语言障碍（如忘记简单的词汇，不能正确表达自己的愿望等），对时间、地点搞不清，判断力下降（比如不分季节乱穿衣服），抽象思维能力障碍，常把东西放错地方，行为及情绪改变，性格改变及缺乏主动性等等。另外，我们还可以采用MRI对内颞叶结构萎缩的评判、正电子发射断层扫描（ PET）、影像学标记物老年斑显像剂 （18F-FDDNP）和匹兹堡复合物B （ Pittsburgh Compound-B， PIB） 等技术来进行早期诊断。很重要是检测ApoE基因型，如E4型、并出现早期症状对诊断有重要意义。
干预措施包括危险因素 （高胆固醇血症、高同型半胱氨酸血症、糖尿病、心理应激、高血压、吸烟） 干预和饮食（控制总热量、多摄入含叶酸、胆硷和B12的食物）干预、在确诊AD之前，药物干预应慎重、多年来认为银杏制剂有一定效果、去牟美国AD协会公告、经多年、大人群研究不能证明它的效果。
7、我想请教一个问题：AD的两大病理特征：淀粉斑和神经纤维缠结，一个位于细胞外，一个位于细胞内，我觉得两者之间必然有一种联系，想请教一下您这方面有什么进展。谢谢
答：老年斑是Aβ寡聚体在神经元外进一步聚集成不溶性Aβ沉积。老年斑最早可在30岁前出现、但不溶性Aβ沉积仅与年龄相关、而不是年龄依赖。老年斑本身与神经元纤维缠结（NFT）本身只是AD神经病理重要的二大标识、二者均是Αβ级联反应的结果，而不是形成AD的原因。NFT是tau蛋白由于Aβ级联反应引起的过度磷酸化的最终产物。神经元存活信号转导障碍或脑老化过程导致Tau蛋白过度磷酸化，影像微菅功能。二者均是Αβ42增加惹的祸。
8、我想请教一个问题：想问下在AD的发病机制的研究中，有没有关于小胶质细胞表型方面的最新进展？
答：未见有关报导。
9、我想请教一个问题：请问PET/CT在AD的诊断价值，是否有多中心的研究呢？
答：PET/CT对 AD的诊断具有肯定价值。尤其对FAD的诊断更有参考价值。通常认为AD发病前20年左右、就可能存在脑葡萄糖代谢异常。PET/CT的应用不需要大规模研究、由于费用昂贵、大规模研究也不现实。
10、就AD发病机制中的氧化应激我想向你提个问题，我们知道AD的发病主要是与环境应激+遗传因素有关，那么请问：环境应激是怎样过渡至氧化应激的呢？什么样的环境应激才可以导致氧化应激呢？你认为氧化应激在AD发病当中是始动因素（指在Aβ产生之前就有），促进因素（指在Aβ产生之后才有，并与Aβ一起致病或促进Aβ产生）还是最后结果（指在Aβ产生之后才有，并作为主要致病因素）呢？
愚昧之问，请见谅，谢谢！
答：各种环境因素可氧化损伤DNA、而修复能力却随年龄而下降，因而DNA氧化损伤被认为老化和老化相关疾病如AD的核心因素。胞嘧啶（Cytosine）是DNA较易于甲基化的硷基，而鸟嘌呤（Guanine）是氧化损伤的位点。8-oxo-dG广泛用于DNA氧化损伤的生物标识物、人类一个细胞能产生100-500个由 8-oxo-dG形成的内源性ROS。研究证明氧化的DNA损伤和DNA甲基化之间的相互作用、可能改变一些基因的甲基化模式和受影响的基因的转录活性。环境因素通过表观遗传学通路、特别是基因启动子中CpG双核苷酸甲基化的改变、对基因转录和氧化DNA损伤产生影响。
环境和营养因素从生命早期（胚胎到生后2年）就可能影响老年的AD发病。孕妇如营养不良、感染、高血压、糖尿病、缺氧或胎儿接触激素等可形成所谓“胎儿程序fetal programming”。它改变宫内细胞和器官分化的过程、持久影响生命后期成人器官的功能容量。这种程序终身受环境和营养因素的影响，造成表观遗传学调节障碍。几十年来一直有文献指出生命早期的危险因素和AD产生之间存在联系，提出“成年疾病的胎儿基础”的假设：器官发育的关键时期的损伤、引起“程序”改变、造成基因表达改变、导致生命较后时期功能缺陷。先天性“一碳基团”代谢障碍、可引起伴智力障碍的不可逆性脑损害。这种障碍若非十分严重、可造成晚发性脑损害、如神经元变性病的AD和PD等、所谓Early exposure-latent pathogenesis。所以应激（如肾上腺皮质激素增加）因素最终加速Αβ42的产生。
编辑: xiaoyan
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