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目前有很多关于AD发病机制的假说，但现在被接受的是Αβ级联反应假说、即Αβ42产生过多、而降解减少，致Αβ42总量增加、并形成可溶性稳定的寡聚体，影响谷氨酸后突触神经元的突触功能，即影响突触可塑性为始动因素。
10月活动：杜怡峰教授答疑结果公布
11、我想请教几个问题：①感谢您对AD发病机制阐述，请问现有无针对新药物应用于临床？
②据AD发病机制，能从那些发面做好早期识别和预防AD发生？
③据AD发病机制，与其它类型痴呆鉴别中能起到什么作用？
答：AD发病机理现在认为Αβ级联反应引起认知功能减退、目前全球己有上百家药厂，开发200多种新药、主要集中在Αβ。预计不久将有新药上市。SAD如被确认为表观遗传学疾病、那么预防下一代SAD需从孕前开始。对现在的中老年、延缓AD的发生、没有肯定有效的措施，但下述干预可能有益：
1.减少总热量摄入、
2.控制AD危险因素、
3.群体性适度锻练、
4.增加甲基供给、减少动物脂肪和增加植物蛋白摄入、
5.检测ApoE基因型、
6.更应关注远离污染（空气、水和食物）。根据AD是Αβ42增加并形成寡聚体的假设、其他类型痴呆除临床表现不同、生物标识物有重要区别。如CSF中p-Tau.Αβ42/40比值、血Αβ42/40比值和尿AD7C测定有参考价值。神经影像学中海马体积测定尤为重要。
12、我想请教您两个问题：AD的发病与遗传、环境、老龄、代谢、头部外伤史、雌激素缺乏等有关，随着人们生活环境及饮食结构的变化，未病先防，应如何指导人们减少AD发病的危险性？已病防变，如何进一步治疗AD病患者？如何指导研发有效的防治药物？
答：前面已有解答。
13、我想请教一个问题：AD患者合并帕金森病后如何治疗，以及能否应用胆碱酯酶抑制剂，若应用这类药会不会加重帕金森病的症状？
答：对于AD合并PD的患者，首先我们要仔细进行鉴别诊断。对于确定合并发病者，一般应慎用胆碱酯酶抑制剂，可考虑换用美金刚等。
14、我想请教，为什么AD病人最先总是出现近期记忆力损害，与淀粉样变发生的部位相关性？
您文章中提到，钙营养缺乏或吸收障碍可导致AD，那到了一定年龄适当补钙对AD的发病率影响的文章有报道的么？
答：大部分AD病人在发病初始一般是先出现近记忆障碍，这和病变累及部位首先发生在海马有较大关系、是该部位神经元变性。因记忆寓于蛋白质、近记忆需新合成蛋白和贮存、变性的神经元瞬时合成蛋白质功能减退、所以先出现近记忆障碍、而过去贮存的记忆不涉及合成新蛋白、而只要提取所贮存的记忆即可。Αβ沉积分为Ⅵ期、只有几乎全脑出现老年斑、才会出现AD症状、但Αβ沉积数量和部位与AD无明确相关性。
目前未查及关于“一定年龄适当补钙对AD的发病率影响”的文章。
15、我想请教一个问题：
2007年新的AD 的诊断标准提到：
核心诊断标准
A.出现早期和显著的情景记忆障碍，包括以下特征：
1.患者或知情者诉记忆功能有超过6 个月的渐进式改变
2.测试发现有情景记忆显著受损的客观证据： 这通常包括，经过线索或再认测试，并且在此
前有对照的有效的信息编码之后，无明显改善或不能正常化的回忆缺陷
3.在AD 发病或 AD 进展时，情景记忆障碍可以孤立存在或伴有其它认知变化……
我的第一个问题是：对于临床中我们再诊断AD过程中，除外临床症状和体征外，选择哪几个痴呆量表更简单方便的来检查患者的情景记忆和近记忆更好，并且能更好的量化以及科研？
答：情景记忆指近期与具体时空环境相关的个人事件记忆。目前尚无一种痴呆量表能够比较恰当地反映情景记忆受损的情况，相对来说，可以采用蒙特利尔痴呆量表大致进行检测。
第二个问题：对于VCI，VD，AD的诊断一直是痴呆患者诊断中有一些交叉和难度，单纯的影像学检查不足以排除VD和AD， 我们在临床工作中对于他们的相互诊断，除外临床与症状诊断外，可用于量化的工具有哪些？特异性\敏感性如何？？
答：一般来说临床采用较多的是Hachinski缺血量表HIS来进行鉴别。
16、我想请教几个问题：
①轻度认知障碍（mild cognitive impairment）的患者，有多大比例会发展为AD？
答： MCI是AD高危人群，相当比例遗忘型可演化为痴呆，包括老年性痴呆、血管性痴呆以及混合性痴呆，但以老年性痴呆为主。近期欧美的几个研究表明，其演化率趋于每年12%左右，较普通人群中痴呆发生率约高10倍。因此，MCI患者存在着发生痴呆的较高危险性，有理由假设大量的MCI患者处于AD的临床前期。而且，研究提示10%~15%MCI患者在1年内，23%在2年内，34%在3年内，50%在4年内可进展为AD。如果能早期筛选出MCI患者，并成功进行预防性干预，其学术意义和社会经济效益不可估量。
②MCI的发生机制是什么，它和AD的机制有无类似之处，如A？及tau蛋白是否参与MCI发生？
答：MCI在6年内约90%发展为AD、但MCI不是一种疾病的实体，因它也可发展成其他类型痴呆甚或恢复正常。如果发展为SAD、它的神经化学和神经病理与AD的改变只有程度不同。需要提示；正常中年人脑内都己存在老年斑和NFT。只有大量存在结合临床才有诊断意义。
③有没有措施可以预防MCI发展为AD？
答：目前来说并无药物被证实可以阻止MCI向AD的发展，但我们可以通过生活习惯的改变和改善进行一些有益的干预，诸如多给患者做心理疏导，给患者减轻心理负担，消除其忧虑心理；鼓励患者不断思维，尤其是回忆一些趣事和让老人有成就感的事等；增进和患者的交流，其中要特别注意与其进行交流的语气；帮助患者较好地融入现实；合理的行为照料，如规律饮食起居，适当的体育锻炼，因人而异的运动方式和运动量，选择合适的运动时间和地点（最好在清晨进行，运动场所最好是氧气充足的地方），并持之以恒，另外，适当的进行脑力活动室非常必要的；一旦被确诊为AD，在积极治疗的同时，应尽早全面地进行康复训练，包括记忆训练、思维训练、注意力和集中力训练、视觉障碍训练以及语言功能训练等。
17、我想请教几个关于AD的问题：
①关于AD的病理原因很多，但是对Aβ的研究无疑在AD中占有举足轻重的地位，但是现在对Aβ在AD中的确切作用好莫衷一是，例如Aβ就有很多种，可溶的、不可溶的；细胞内的、细胞外的；纤维状的、寡聚体的……等等，到底是那种Aβ在AD发病中起主要原因，或者Aβ在AD发病中起不起决定因素作用，目前的研究也好像没有一个定论。请问以您看到的文献和了解到的知识，您对Aβ在AD的发病中所扮演的角色以及起到什么样的作用，这些不同类型的Aβ在AD发病中起的作用有何不同，您能简要的概括一下吗？
答：目前的研究倾向于Aβ42增加并寡聚体在AD发病中起主导作用。正常人体中可溶性Aβ是正常存在的，一旦发生病理性的聚集成为Aβ寡聚体，其对神经细胞有毒性作用，然后再进一步聚集成为不溶性纤维状Aβ沉积，现在认为可能是一种有益的聚集，但是我们的研究发现纤维化Aβ对神经细胞还是有一定毒性作用的，主要是激活小胶质细胞。现在研究的焦点是Aβ42增加并形成寡聚体背后的故事。
②临床上很多AD的病人都伴有不同程度的精神异常，而且这种精神异常还有波动性，即有时缓解如常人，有时又很重，请问目前有没有对其机制的研究，其机制又是什么呢？即AD的病人为何会影响到精神异常，仅仅是因为脑萎缩或者病理产物的沉积么？为什么会有波动性呢？
答：近些年、许多科学家认为SAD和某些精神病都是表观遗传学疾病、当神经元变性波及各种类型神经元、引起多种神经递质转导障、就可能出现精神症状。可参考Anthony R. Isles* and Lawrence S. Wilkinson：
Epigenetics： what is it and why is it important to mental disease？ British Medical Bulletin 2008； 85： 35–45
③AD是一种神经退行性病变，最重要的就是早期诊断、早期预防、早期治疗；那么目前临床上对于AD的诊断手段有何进展，将来或者目前能不能通过检测血液或者脑脊液中某种特定成份来早期诊断，特别是血液中的特定成份，如血液中特定Aβ的的含量以及脑脊液中特定蛋白的含量等达到早期诊断的目的呢？目前这方面的研究进展都有那些？以及如何靠检测来达到分辨是AD还是其他类型痴呆？
答：目前来说脑脊液中Aβ42含量以及Tau蛋白的测定对AD诊断的价值是比较肯定的，另外我们的研究发现尿液中AD7c-NTP测定对AD临床诊断也有一定的参考价值。
④现在对于糖尿病和AD之间的联系越来越受到重视，如IDE与Aβ降解之间的关系，请问除了IDE这条通路，是否还有其他通路呢？在糖尿病和AD之间还有那些联系呢？他们之间有何信号转导上的联系呢？
答：这是一个非常复杂又不很清楚的问题。糖尿病和AD的共同的发病基础是胰岛素信号转导障碍、但脑内与外周的胰岛素信号转导障碍可能有所不同。因胰岛素可调控150多种基因表达、目前尚不请楚信号转导通路障碍的具体位点。IDE只是在胰岛素信号转导障碍情况下、减少对Αβ的降解，同时胰岛素信号转导障碍、GSK-3β解抑制使tau蛋白过度磷酸化。胰岛素信号转导通路是各级信号转导蛋白逐级磷酸化和去磷酸化过程、相关的激酶和磷酸酯酶与tau蛋白过度磷酸化之间的关系并不了解。正常胰岛素信号转导是维持Αβ产生和降解之间的平衡所必需，可参考盛树力主编的“老年性痴呆及相关疾病”2006
18、我想请教一个问题：我在看到的文献报道中有提到AC活性和神经纤维缠结，我想知道到底他们是致病因素还是病理产物？
答：AC是否是乙酰胆硷还是胆硷酯酶？它们和NFT都是AD神经化学改变的结果而不是致病因素。
19、我想请教一个问题：
现在关于AD遗传学方面研究主要在候选基因的突变上面，我想问问有无涉及AD表观遗传学机制的？
对于AD的患者来说，已经错过了很好的治疗的时期，所以现在的研究关注AD患者早期，也就是MCI，我想问的是对那些进展为AD的MCI来说，较其他的MCI有什么区别，然后采取怎样的措施去逆转这样的一个病理过程？
答：AD表观遗传学机制研究进展包括；① 老年脑整体基因DNA低甲基化。②脑内miRNA参予调节神经系统某些基因表达。③胆硷缺乏使APP表达增加。④血高半胱氨酸（HCY）低叶酸、低B12等。
20、我想请教一个问题：
目前AD在实验室或者临床方面的诊断除了影像学之外还有没有血液学指标的改变，或者脑脊液的改变？AD的早期诊断能不能在这方面得到一个突破点？
此外，在AD的治疗方面除了现有的西药，传统的中药有没有好的疗法？
答：目前来说，脑脊液中Ab42以及tau蛋白的检测是比较肯定的AD标识物。另外我们的研究也发现，尿液中AD7c-NTP含量检测对AD的诊断有一定的参考价值。在AD的生物学标识物方面，还会进行进一步的探索和研究。
从传统中医理论出发，进行相应的辩证和用药，或者应用一些中成药在临床上还是有一定可行性的，但是对于不同的患者，其疗效具有较大的个体差异性。
编辑: xiaoyan
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